Estudo destaca relação entre glicose e desenvolvimento de tumores

Açúcar e câncer – A ingestão demasiada de açúcar pode estimular o desenvolvimento de tumores? Um estudo [Glutamine-dependent anapleurosis dictates glucose uptake and cell growth by regulating MondoA transcriptional activity] que será publicado esta semana no site da revista Proceedings of the National Academy of Sciences destaca a muito discutida mas pouco compreendida relação entre glicose e câncer.

A pesquisa também tem implicações importantes para outras doenças, como o diabetes. “Sabemos desde 1923 que células tumorais usam muito mais glicose do que células normais. Nossa pesquisa ajuda a tentar entender como esse processo ocorre e como pode ser interrompido de modo a tentar controlar o crescimento dos tumores”, disse Donald Ayer, professor do Instituto de Câncer Huntsman da Universidade de Utah e um dos autores do trabalho.

Durante o crescimento de células normais ou cancerosas ocorre um processo no nível celular que envolve tanto a glicose (açúcar) como a glutamina (aminoácido). Esses dois são essenciais para o crescimento celular e acreditava-se que funcionassem de modo independente.

O novo estudo mostra que glicose e glutamina são interdependentes. Os pesquisadores descobriram tal relação ao observar que, ao restringir a disponibilidade de glutamina, a utilização de glicose também era interrompida.

“Em resumo, se não temos glutamina a célula entra em uma espécie de curto-circuito por causa da falta de glicose. Isso, por sua vez, suspende o crescimento das células tumorais”, disse Ayer.

O trabalho do pesquisador e de seus colegas focou em uma proteína chamada mondoA, responsável por ligar e desligar genes. Na presença da glutamina, a proteína bloqueia a expressão de um gene conhecido como TXNIP.

Estima-se que o TXNIP seja supressor de tumores, mas, quando é bloqueado pela mondoA, ele faz com que as células passem a ingerir glicose, o que, por sua vez, estimula o crescimento de tumores.

Segundo Ayer, a próxima etapa da pesquisa enfocará o desenvolvimento de modelos animais para testar como o controle da mondoA e da TXNIP pode ajudar no controle do desenvolvimento do câncer.

O artigo “Glutamine-dependent anapleurosis dictates glucose uptake and cell growth by regulating mondoA transcriptional activity”, de Donald Ayer e outros, poderá ser lido em breve por assinantes da Pnas em www.pnas.org.

O artigo, no formato PDF, pode ser acessado clicando aqui.

Glutamine-dependent anapleurosis dictates glucose uptake and cell growth by regulating MondoA transcriptional activity
PNAS published online before print August 17, 2009, doi:10.1073/pnas.0901221106

Abstract

Glucose and glutamine are abundant nutrients required for cell growth, yet how cells sense and adapt to changes in their levels is not well understood. The MondoA transcription factor forms a heterocomplex with its obligate partner Mlx to regulate ?75% of glucose-dependent transcription. By mediating glucose-induced activation of thioredoxin-interacting protein (TXNIP), MondoA:Mlx complexes directly repress glucose uptake. We show here that glutamine inhibits transcriptional activation of TXNIP by triggering the recruitment of a histone deacetylase-dependent corepressor to the amino terminus of MondoA. Therefore, in the presence of both glucose and glutamine, TXNIP expression is low, which favors glucose uptake and aerobic glycolysis; the Warburg effect. Consistent with MondoA functioning upstream of TXNIP, MondoA knockdown reduces TXNIP expression, elevates glucose uptake and stimulates cell proliferation. Although glutamine has many intracellular fates, a cell permeable analog of a tricarboxylic acid cycle (TCA) intermediate, ?-ketoglutarate, also blocks the transcriptional activity of MondoA at the TXNIP promoter and stimulates glucose uptake. Together our data suggest that glutamine-dependent mitochondrial anapleurosis dictates glucose uptake and aerobic glycolysis by blocking MondoA:Mlx-dependent transcriptional activation of TXNIP. We propose that this previously unappreciated coordination between glutamine and glucose utilization defines a metabolic checkpoint that restricts cell growth when subthreshold levels of these essential nutrients are available.

* metabolism
* mitochondria
* transcription
* bHLHZIP

Footnotes

* 1To whom correspondence should be addressed. E-mail: don.ayer@hci.utah.edu
* Author contributions: M.R.K. and D.E.A. designed research; M.R.K., R.E.L., and S.K. performed research; R.E.L. contributed new reagents/analytic tools; M.R.K. and D.E.A. analyzed data; and M.R.K. and D.E.A. wrote the paper.
* Edited by Craig B. Thompson, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, and approved July 2, 2009
* The authors declare no conflict of interest.
* This article is a PNAS Direct Submission.

Reportagem da Agência FAPESP, publicada, com informações complementares, pelo EcoDebate, 19/08/2009

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