Medicamento anti-amiloide mostra potencial de prevenção de Alzheimer
Um medicamento experimental parece reduzir o risco de demência relacionada ao Alzheimer em pessoas destinadas a desenvolver a doença na faixa dos 30, 40 ou 50 anos, de acordo com os resultados de um estudo liderado pela Knight Family Dominantly Inherited Alzheimer Network-Trials Unit (DIAN-TU), que é sediada na Washington University School of Medicine em St. Louis.
As descobertas sugerem — pela primeira vez em um ensaio clínico — que o tratamento precoce para remover placas amiloides do cérebro muitos anos antes do surgimento dos sintomas pode atrasar o início da demência de Alzheimer.
O estudo foi publicado em 19 de março na The Lancet Neurology.
O estudo internacional envolveu 73 pessoas com mutações genéticas raras e herdadas que causam a superprodução de amiloide no cérebro, quase garantindo que elas desenvolverão a doença de Alzheimer na meia-idade. Para um subgrupo de 22 participantes que não tinham problemas cognitivos no início do estudo e que receberam o medicamento por mais tempo — uma média de oito anos — o tratamento reduziu o risco de desenvolver sintomas de essencialmente 100% para cerca de 50%, de acordo com uma análise primária dos dados e apoiada por múltiplas análises de sensibilidade que apoiam a tendência.
“Todos neste estudo estavam destinados a desenvolver a doença de Alzheimer e alguns deles ainda não”, disse o autor sênior Randall J. Bateman, MD , o distinto professor de neurologia Charles F. e Joanne Knight na WashU Medicine. “Ainda não sabemos por quanto tempo eles permanecerão sem sintomas – talvez alguns anos ou talvez décadas. Para dar a eles a melhor oportunidade de permanecerem cognitivamente normais, continuamos o tratamento com outro anticorpo antiamiloide na esperança de que eles nunca desenvolvam sintomas. O que sabemos é que é possível, pelo menos, atrasar o início dos sintomas da doença de Alzheimer e dar às pessoas mais anos de vida saudável.”
As descobertas fornecem novas evidências para apoiar a chamada hipótese amiloide da doença de Alzheimer, que postula que o primeiro passo no caminho para a demência é o acúmulo de placas amiloides no cérebro, e que remover tais placas ou bloquear sua formação pode impedir o surgimento dos sintomas. Para este estudo, Bateman e colegas avaliaram os efeitos de um medicamento antiamiloide experimental para ver se a medicação poderia prevenir o desenvolvimento de demência.
A população do estudo consistiu em pessoas que se inscreveram originalmente no Knight Family DIAN-TU-001, o primeiro teste de prevenção de Alzheimer no mundo, e depois continuaram em uma extensão do teste no qual receberam um medicamento antiamiloide. Atualmente liderado por Bateman e financiado principalmente pela Alzheimer’s Association, GHR Foundation e National Institutes of Health (NIH), o Knight Family DIAN-TU-001 foi lançado em 2012 para avaliar medicamentos antiamiloides como terapias preventivas para a doença de Alzheimer. Todos os participantes do teste não tiveram declínio cognitivo a muito leve, e estavam dentro de 15 anos antes a 10 anos depois da idade esperada para o início do Alzheimer, com base no histórico familiar.
Quando o teste foi concluído em 2020, Bateman e colegas relataram que um dos medicamentos — gantenerumab, feito pela Roche e sua afiliada nos EUA, Genentech — reduziu os níveis de amiloide no cérebro e melhorou algumas medidas de proteínas de Alzheimer. Mas os pesquisadores não viram evidências de benefício cognitivo ainda porque o grupo sem sintomas — independentemente de estarem tomando medicamento ou placebo — não havia declinado. Esses resultados mistos no grupo sem sintomas levaram os líderes do teste a lançar uma extensão de rótulo aberto para que os pesquisadores pudessem continuar estudando os efeitos do gantenerumab e determinar se doses mais altas ou tratamento mais longo poderiam prevenir ou retardar o declínio cognitivo.
Todos os participantes do DIAN-TU que carregavam uma mutação genética de alto risco para Alzheimer eram elegíveis para continuar no estudo de extensão, independentemente de terem recebido gantenerumab, outro medicamento ou um placebo durante o teste. Como todos os participantes da extensão receberam o medicamento experimental, não havia um grupo de controle interno. Em vez disso, os pesquisadores compararam os participantes da extensão a pessoas em um estudo relacionado conhecido como DIAN Observational que não receberam tratamento medicamentoso e a participantes do DIAN-TU tratados com placebo que não continuaram na extensão.
Originalmente planejada para três anos, a extensão foi interrompida em meados de 2023 após a decisão da Roche/Genentech de descontinuar o desenvolvimento do gantenerumabe em novembro de 2022, após os dados de seus ensaios principais de Fase 3 GRADUATE I e II avaliando o gantenerumabe em pessoas com doença de Alzheimer sintomática precoce não atingirem seu desfecho primário de desacelerar o declínio clínico. O participante médio no ensaio de extensão havia sido tratado por 2,6 anos no momento em que foi encerrado.
A análise deste conjunto de dados revelou que a remoção de placas amiloides cerebrais anos antes do surgimento esperado dos sintomas atrasou o início dos sintomas e a progressão da demência, embora os resultados tenham sido estatisticamente significativos apenas para o subgrupo de pessoas que começaram sem sintomas e foram tratadas por mais tempo. Para o grupo de participantes que recebeu gantenerumabe apenas durante a extensão por dois a três anos porque eles receberam outro medicamento ou placebo durante o teste original, não houve efeitos observáveis na função cognitiva ainda. O grupo tratado por mais tempo recebeu gantenerumabe por oito anos em média, sugerindo que o tratamento anos antes do início pode ser necessário para prevenção.
No grupo tratado por mais tempo, o efeito foi forte: o tratamento reduziu o risco de desenvolver sintomas pela metade. Esse tamanho de efeito de 50% visto no grupo tratado por mais tempo com gantenerumabe é o resultado de um cálculo que leva em consideração não apenas quantas pessoas desenvolveram sintomas, mas quando os sintomas surgiram para cada participante em comparação com sua idade esperada de início. Isso significa que o tamanho do efeito pode mudar com o passar do tempo. Alguns dos participantes estão na idade esperada de início ou já passaram. Quanto mais tempo eles ficarem sem desenvolver sintomas, maior será o tamanho do efeito. Por outro lado, alguns que estão saudáveis agora podem desenvolver sintomas no futuro, reduzindo o tamanho do efeito.
O gantenerumabe e outros medicamentos antiamiloides foram associados a um efeito colateral conhecido como anormalidades de imagem relacionadas ao amiloide, ou ARIA. As anormalidades são detectáveis em exames cerebrais e representam pequenas manchas de sangue no cérebro ou inchaço localizado do cérebro. Em ensaios clínicos, a maioria dos casos de ARIA não é notada pelos participantes (ou seja, eles não apresentam sintomas) e se resolvem por conta própria, mas uma minoria é mais séria e, raramente, mortes foram associadas ao efeito colateral. Neste estudo, as taxas de ARIA foram um terço maiores do que no ensaio clínico original (30% vs 19%), o que os pesquisadores atribuem às doses mais altas usadas na extensão. Dois participantes desenvolveram ARIA tão grave que precisaram ser retirados do medicamento, momento em que se recuperaram. Não houve eventos adversos com risco de vida e nenhuma morte. No geral, o perfil de segurança do gantenerumabe na extensão foi semelhante ao do ensaio original e em outros ensaios clínicos de gantenerumabe, disseram os pesquisadores.
Para responder à questão de quanto tempo a demência pode ser retardada pela remoção do amiloide, a Knight Family DIAN-TU, sediada na WashU Medicine, lançou o Knight Family DIAN-TU Amyloid Removal Trial , com financiamento inicial da Alzheimer’s Association e da GHR Foundation. Como o gantenerumab foi descontinuado, a maioria dos participantes da extensão internacional aberta começou a receber lecanemab, um medicamento antiamiloide aprovado pela Food and Drug Administration em 2023 para retardar o declínio cognitivo em pessoas que já apresentam sintomas da doença de Alzheimer. Os dados desta fase do teste de extensão ainda não foram analisados. Os pesquisadores da WashU Medicine enviaram um pedido de bolsa do NIH que, se aprovado, forneceria financiamento para concluir o teste. Essa bolsa ainda está pendente de revisão do NIH.
Embora o teste tenha sido limitado a pessoas com formas genéticas de Alzheimer que levam ao início precoce, Bateman e colegas esperam que os resultados do estudo informem os esforços de prevenção e tratamento para todas as formas da doença de Alzheimer. Tanto a doença de Alzheimer de início precoce quanto a de início tardio começam com amiloide se acumulando lentamente no cérebro duas décadas antes do surgimento de problemas de memória e pensamento. Além disso, todos os resultados de testes dessas famílias de mutações de Alzheimer de início precoce foram replicados em testes de doença de Alzheimer de início tardio.
“Se os ensaios de prevenção de Alzheimer de início tardio tiverem resultados semelhantes aos ensaios DIAN-TU, em breve poderá haver prevenções de Alzheimer disponíveis para a população em geral”, disse Bateman. “Estou altamente otimista agora, pois esta pode ser a primeira evidência clínica do que se tornará prevenções para pessoas em risco de doença de Alzheimer. Um dia, em breve, poderemos atrasar o início da doença de Alzheimer para milhões.”
Embora o gantenerumabe não esteja mais sendo desenvolvido, outros medicamentos anti-amiloides estão sendo avaliados como medicamentos preventivos para a doença de Alzheimer.
“Essas descobertas preliminares empolgantes sugerem muito claramente o papel potencial da redução do beta amiloide na prevenção da doença de Alzheimer”, disse Maria C. Carrillo, PhD, diretora científica e líder de assuntos médicos da Alzheimer’s Association. “A Alzheimer’s Association aguarda com grande expectativa a replicação, extensão e expansão dessa pesquisa genuinamente sem precedentes e inovadora, e fizemos um investimento significativo para garantir que essas importantes questões científicas possam ser investigadas. Descobertas como essa ilustram de forma convincente por que é tão importante que a pesquisa sobre Alzheimer e todas as doenças que causam demência continue, se expanda e acelere.”
A Knight Family DIAN-TU está avaliando o medicamento investigacional de remoção de amiloide remternetug, feito pela Eli Lilly and Co., no Primary Prevention Trial . Assim como os ensaios de prevenção secundária DIAN-TU, o Primary Prevention Trial envolve membros de famílias que carregam mutações dominantes de Alzheimer, mas os participantes do Primary Prevention são muito mais jovens. O ensaio está recrutando pessoas de até 18 anos que têm poucas ou nenhuma alteração molecular detectável relacionada ao Alzheimer em seus cérebros, até 25 anos antes do início esperado dos sintomas de demência, para determinar se interromper as alterações moleculares precoces que levam à doença de Alzheimer sintomática pode impedir que a doença se instale.
Referência:
Bateman RJ, Li Y, McDade EM, et al. Safety and efficacy of long-term gantenerumab treatment in dominantly inherited Alzheimer’s disease: an open label extension of the phase 2/3 multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled platform DIAN-TU Trial. The Lancet Neurology. March 19, 2025.
Fonte: Washington University School of Medicine
in EcoDebate, ISSN 2446-9394
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