Cientistas descobrem que inibição de gene preserva funções cerebrais após AVC isquêmico

AVC tem gene descoberto – Um gene responsável pela morte de células cerebrais após um episódio de acidente vascular cerebral (AVC) foi descoberto por um grupo formado por cientistas holandeses e alemães. A descoberta foi publicada na revista PLoS Biology.

O gene NOX4 produz peróxido de hidrogênio, uma molécula cáustica muito usada em uma solução aquosa conhecida popularmente como água oxigenada.

Segundo o estudo, a inibição do NOX4 por uma droga experimental em camundongos que sofreram AVC reduziu drasticamente os danos ao cérebro e preservou funções, mesmo quando administrada horas após o episódio.

[Leia na íntegra]“O AVC isquêmico [com interrupção do fluxo sanguíneo em uma região do cérebro] é a segunda principal causa de morte em todo o mundo e, atualmente, conta com apenas uma terapia aprovada. A eficácia dessa terapia é moderada e, mais importante, ela pode ser usada em apenas cerca de 10% dos pacientes. Os outros 90% são excluídos por causa de contraindicações”, explicou Christoph Kleinschnitz, da Universidade de Würzburg, na Alemanha, um dos coordenadores do estudo.

“Há uma grande necessidade por melhores terapias para o AVC e um mecanismo candidato é o estresse oxidativo. Entretanto, abordagens para aplicar antioxidantes têm falhado em testes clínicos. Nosso estudo propõe uma estratégia nova, que implica na inibição da fonte relevante de peróxido de hidrogênio e na prevenção de sua formação”, disse.

A pesquisa teve outro resultado muito importante: a eliminação do gene NOX4 em camundongos não resultou em qualquer anomalia. Isso, segundo os cientistas, diminui as chances de que futuras drogas inibidoras da enzima tenham efeitos colaterais.

“Os resultados do estudo terão implicações para outros estados não sadios nos quais suspeitamos que o peróxido de hidrogênio e radicais relacionados tenham papel importante e que, até o momento, se mostraram refratários a terapias com antioxidantes ou com vitaminas”, disse Harald Schmidt, professor da Universidade Maastricht, na Holanda, outro coordenador do estudo.

Entre os problemas de saúde para os quais a inibição do NOX4 representa uma alternativa a se investigar em novos estudos estão, segundo ele, câncer, Parkinson, Alzheimer e doenças cardiovasculares.

O artigo Post-Stroke Inhibition of Induced NADPH Oxidase Type 4 Prevents Oxidative Stress and Neurodegeneration (doi:10.1371/journal.pbio.1000479), de Harald Schmidt, pode ser lido (acesso aberto) em http://biology.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pbio.1000479.

Para maiores informações publicamos abaixo o abstract.

Abstract
Ischemic stroke is the second leading cause of death worldwide. Only one moderately effective therapy exists, albeit with contraindications that exclude 90% of the patients. This medical need contrasts with a high failure rate of more than 1,000 pre-clinical drug candidates for stroke therapies. Thus, there is a need for translatable mechanisms of neuroprotection and more rigid thresholds of relevance in pre-clinical stroke models. One such candidate mechanism is oxidative stress. However, antioxidant approaches have failed in clinical trials, and the significant sources of oxidative stress in stroke are unknown. We here identify NADPH oxidase type 4 (NOX4) as a major source of oxidative stress and an effective therapeutic target in acute stroke. Upon ischemia, NOX4 was induced in human and mouse brain. Mice deficient in NOX4 (Nox4?/?) of either sex, but not those deficient for NOX1 or NOX2, were largely protected from oxidative stress, blood-brain-barrier leakage, and neuronal apoptosis, after both transient and permanent cerebral ischemia. This effect was independent of age, as elderly mice were equally protected. Restoration of oxidative stress reversed the stroke-protective phenotype in Nox4?/? mice. Application of the only validated low-molecular-weight pharmacological NADPH oxidase inhibitor, VAS2870, several hours after ischemia was as protective as deleting NOX4. The extent of neuroprotection was exceptional, resulting in significantly improved long-term neurological functions and reduced mortality. NOX4 therefore represents a major source of oxidative stress and novel class of drug target for stroke therapy.
Author Summary Top

Stroke is the second leading cause of death worldwide. Today, only one approved therapy exists—a drug that breaks down blood clots—the effectiveness of which is moderate, and it can only be used in about 10% of patients because of contraindications. New therapeutic strategies that are translatable to humans and more rigid thresholds of relevance in pre-clinical stroke models are needed. One candidate mechanism is oxidative stress, which is the damage caused by reactive oxygen species (ROS). Antioxidant approaches that specifically target ROS have thus far failed in clinical trials. For a more effective approach, we focus here on targeting ROS at its source by investigating an enzyme involved in generating ROS, known as NADPH oxidase type 4, or NOX4. We found that NOX4 causes oxidative stress and death of nerve cells after a stroke. Deletion of the NOX4-coding gene in mice, as well as inhibiting the ROS-generating activity of NOX with a pharmacological inhibitor, reduces brain damage and improves neurological function, even when given hours after a stroke. Importantly, neuroprotection was preserved in old male and female Nox4?/? mice as well as in Nox4?/? mice subjected to permanent ischemia. NOX4 thus represents a most promising new therapeutic target for reducing oxidative stress in general, and in brain injury due to stroke in particular.

Citation: Kleinschnitz C, Grund H, Wingler K, Armitage ME, Jones E, et al. (2010) Post-Stroke Inhibition of Induced NADPH Oxidase Type 4 Prevents Oxidative Stress and Neurodegeneration. PLoS Biol 8(9): e1000479. doi:10.1371/journal.pbio.1000479

Academic Editor: Malcolm McLeod, University of Edinburgh, United Kingdom

Received: February 19, 2010; Accepted: July 28, 2010; Published: September 21, 2010

Copyright: © 2010 Kleinschnitz et al. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

Funding: This work was supported by the NHMRC, Australia, the Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Germany (to HHHWS and CK), and by the Bundesministerium fur Bildung und Forschung within the framework of the NGFN-Plus and the European Commission (EUMODIC). The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

Competing interests: HHHWS and KW declare a potential competing interest as shareholder and previous employee, respectively, of Vasopharm GmbH, which develops NADPH oxidase inhibitors such as VAS2870. All authors declare that they adhere to all PLoS Biology policies on sharing data and materials as detailed in the PLoS Biology guide for authors.

Abbreviations: CISS, constructive interference in steady state; KO, knock out; pMCAO, permanent middle cerebral artery occlusion; ROS, reactive oxygen species; rt-PA, recombinant tissue plasminogen activator; tMCAO, transient middle cerebral artery occlusion; TTC, 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride; WT, wild type

* E-mail: h.schmidt@farmaco.unimaas.nl (HHHWS); christoph.kleinschnitz@mail.uni-wuerzburg.de (CK)

Reportagem da Agência FAPESP, publicada pelo EcoDebate, 24/09/2010
[T]
Tweet

[ O conteúdo do EcoDebate é “Copyleft”, podendo ser copiado, reproduzido e/ou distribuído, desde que seja dado crédito ao autor, ao Ecodebate e, se for o caso, à fonte primária da informação ]

Inclusão na lista de distribuição do Boletim Diário do Portal EcoDebate
Caso queira ser incluído(a) na lista de distribuição de nosso boletim diário, basta clicar no LINK e preencher o formulário de inscrição. O seu e-mail será incluído e você receberá uma mensagem solicitando que confirme a inscrição.

O EcoDebate não pratica SPAM e a exigência de confirmação do e-mail de origem visa evitar que seu e-mail seja incluído indevidamente por terceiros.